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Equipe n°3 (A. Berdeaux), "Physiopathologie et pharmacologie des insuffisances coronaire et cardiaque"

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Résumé


Alain Berdeaux, PU-PH

Notre projet scientifique s'intéresse à l'étude de la physiopathologie et de la pharmacologie des insuffisances coronaire et cardiaque. Notre recherche s'établie selon une logique verticale allant de la physio-pharmacologie à l'échelon cellulaire à la physio-pharmacologie très intégrative afin

(1)
d'approfondir les facteurs physiopathologiques impliqués dans la décompensation de l'insuffisance coronaire en insuffisance cardiaque et
(2) de prévenir l'infarctus du myocarde, ou à défaut d'en limiter les conséquences fonctionnelles en mettant en place de nouvelles stratégies thérapeutiques, notamment en biothérapie.

Représentation schématique d'un infarctus

Representation schematique d'un coeur presentant un infarctus (J. Larrue, Inserm)


Dans le domaine de l'insuffisance coronaire, plusieurs stratégies nouvelles de « cardioprotection » ont été élaborées à partir des concepts issus des pré- et post-conditionnements du myocarde ischémique.
Outre l'étude approfondie d'un inhibiteur des canaux pacemakers cardiaques If, plusieurs cibles pharmacologiques originales sont actuellement privilégiées (ex : inhibiteurs du pore géant mitochondrial, inhibiteurs d'apoptose).
A cette fin, nous disposons d'une méthodologie très complète allant de l'étude in vitro de ces molécules sur des cardiomyocytes isolés à leur étude in vivo chez le petit animal, notamment chez le lapin, le chien et bientôt le porc, éveillés, chroniquement implantés.

Dans le domaine l'insuffisance cardiaque, nous étudions la perfusion de bradykinine chez le chien GRMD et l'implantation de cellules souches embryonnaires. Plusieurs projets concernant le rôle des récepteurs 5-HT2A de la sérotonine et de son transporteur sont en cours d'étude chez l'animal et chez l'insuffisant cardiaque.

Plusieurs de nos projets de recherche fondamentale sont soutenus et valorisés par des contrats (ex : ANR, pôle de compétitivité Medicen, collaboration ISTEM, PHRC) et font l'objet d'un transfert vers la clinique humaine et vétérinaire.

Retombées attendues

Nos programmes de recherche visent à trouver de nouvelles pistes pharmacologiques pour mettre au point des molécules cardioprotectrices dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints d'une insuffisance cardiaque. La mise au point de ces nouvelles thérapeutiques issues de stratégies pharmacologiques classiques ou de la biothérapie pourront améliorer le pronostic des patients, présentant des risques de passage de l'insuffisance coronaire à l'insuffisance cardiaque.

Notre démarche expérimentale menée en collaboration avec les cliniciens vétérinaires de l'Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort permet également de développer de nouvelles méthodes de diagnostic précoce et de prise en charge thérapeutique de cette maladie en pratique clinique vétérinaire.

La structure participe à des essais cliniques internationaux qui constituent aujourd'hui les bases des recommandations du traitement de l'insuffisance cardiaque.

Activités valorisables

Notre savoir-faire en matière de modèles animaux simulant tout ou partie des insuffisances coronaire et cardiaque représente un potentiel non négligeable de valorisation. Ces modèles sont réalisés aussi bien chez le petit animal (souris, rat, lapin) que chez le gros (chien, porc).
Une importante partie de l'unité est localisée au sein de l'Ecole vétérinaire de Maisons Alfort et bénéficie des installations et du savoir-faire des vétérinaires membres de l'unité. Dans la mesure du possible ces modèles sont réalisés à partir d'animaux éveillés (non anesthésiés) et instrumentés de manière chronique. Ainsi, par exemple, nous travaillons sur des chiens GRMD dans l'étude du modèle de la myopathie de Duchenne.
Dans l'étude de stratégies cardioprotectrices préventives, nous avons développé un modèle d'occlusion brève et de reperfusion de l'artère coronaire circonflexe chez le chien éveillé.

Les différentes facettes de l'insuffisance cardiaque sont étudiées à l'aide de plusieurs modèles expérimentaux (stimulation rapide du ventricule droit, bloqueurs de NO associés à un régime hypersodé) et sur différentes espèces (essentiellement chien, rat, souris).

Nous avons également mis au point un modèle d'hypertension induite chez le rat en associant un inhibiteur de la NO synthase (L-NAME) à un régime hypersodé.
Par ailleurs, un modèle de cardiomyocytes adultes isolés (rat, souris) soumis à une anoxie-réoxygénation nous permet de développer nos recherches sur des cibles mitochondriales.
 
Brevets :

Angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4) polypeptides for use in the preservation of vascular endothelial cell barrier integrity. (n° de dépot: EP10305063.9 le 20/01/2010).

Compositions contenant des macrophages et utilisations correspondantes, Chazaud B., Gherardi R., Hittinger L., Teiger E. (Immuno Designed Molecules, Inserm), 2004, Int. Pat. Appl., pp70.
N° Publication:WO002005014016;N°Application: PCT/EP04/07891

Actu de l'équipe


Août 2011 : La ventilation liquide hypothermisante comme nouvelle approche protectrice après l'arrêt cardiaque.
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Contacts

IMRB - Inserm U955
Equipe n°3 "Physiopathologie et pharmacologie des insuffisances coronaire et cardiaque"
CHU Henri Mondor
8 rue du général Sarrail, 94011 Créteil
Secrétariat : Sandrine Bonizec
Tél. : 01 43 96 73 84

Mots clés

Cardiovasculaire, myocarde, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, préconditionnement, infarctus du myocarde, ischémie, occlusion vasculaire, reperfusion, pharmacologie, cardioprotection

Publications

The inotropic adaptation during late preconditioning against myocardial stunning is associated with an increase in fkbp12.6. Lucats, L., Vinet, L., Bizé, A., Monnet, X., Morin, D., Su, J.B., Rouet-Benzineb, P., Cazorla, O., Mercadier J.J., Hittinger, L., Berdeaux, A., Ghaleh, B. Cardiovasc. Res., 2007, 73: 560-567.

Regional and temporal heterogeneity of postsystolic wall thickening is associated with left ventricular asynchrony in normal and experimental stunned myocardium. Lucats, L., Monnet, X., Bizé, A., Chetboul, V., Pouchelon, J.L., Hittinger, L., Berdeaux, A., Ghaleh, B. Basic Res Cardiol, 2008; 103: 385-396.

Cardioprotective effect of morphine and a blocker of glycogen synthase kinase 3 beta, sb216763 [3 –(2, 4-dichlorophenyl)-4(1-methyl-1h-indol-3-yl)-1h-pyrrole-2, 5-dione], via inhibition of the mitochondrial permeability transition pore. Obame, F.N., Plin-Mercier, C., Assaly, R., Zini, R., Dudois-Randé, J.L., Berdeaux, A., Morin, D. J Pharmacol Exp Ther, 2008; 326: 252-258.

Rapid cooling preserves the ischemic myocardium against mitochondrial damage and left ventricular dysfunction. Tissier, R., Couvreur, N., Ghaleh, B., Bruneval, P., Lidouren, F., Morin, D., Zini, R., Bizé, A., Chenoune, M., Mandet, C., Douheret, M., Dubois-Randé, J.L., Parker, J.C., Cohen, M.V., Downey, J.M., Berdeaux, A. Cardiovasc Res, 2009; 83: 345-353.

Relation of the ischaemic substrate to left ventricular remodelling by cardiac magnetic resonance at 1.5t t in rabbits. Mansencal, N., Tissier, R., Deux, J.F., Ghaleh, B., Couvreur, N., Rienzo, M., Guéret, P., Rhamouni, A., Berdeaux, A., Garot, J. Eur Radiol., 2010; 20: 1214-1220.

Identification and pharmacological properties of e339-3d6, the first nonpeptidic apelin receptor agonist. Itturrioz, X., Alvear-Perez, R., De Mota, N., Franchet, C., Guillier F., Leroux, V., Dabire, H., Le Jouan, M., Chabanne, H., Gerbier, R. , Bonnet, D., Berdeaux, A., Maigret, B., Galzi, J.L., Hibert, M., Llorens-Cortes, C. Faseb J., 2010; 24: 1506-1517.

Chronic heart rate reduction with ivabradine improves systolic function of the reperfused heart through a dual mechanism involving a direct mechanical effect and a long-term increase in fkbp 12:12.6 expression. Couvreur, N., Tissier, R., Pons, S., Chetboul, V., Gouni, V., Bruneval, P., Mandet, C., Pouchelon, J.L., Berdeaux, A., Ghaleh, B. Eur. Heart J., 2010; 31: 1529-1537.

Liste complète des publications significatives

L'équipe

Equipe 3

Composition :
Alain Berdeaux, Chef d'équipe, PU-PH

Statutaires
Alain Bize, Sandrine Bonizec, Valérie Chetboul, Hubert Dabire, Alexandra D'Anglemont, Jean-Luc Dubois-Randé, Brigitte Enriquez, Roberta Foresti, Bijan Ghaleh, Pascal Gueret, Luc Hittinger, Philippe Lecorvoisier, Valérie Martin, Stéphanie Michineau, Didier Morin, Roberto Motterlini, Sophie Nunes Figueiredo, Sandrine Pons, Lucien Sambin, Jimbo Su, Emmanuel Teiger, Renaud Tissier, Roland Zini

Doctorants   
Camille Bouissou-Schurtz, Mourad Chenoune, Lys Darbera, Nicollas Lellouche, Pascal Lim, Romain Long, Stéphanie Paradis, Lolita Portal,

Post-Doc   
Aziz Guellich, Lydie Laure


mise à jour le 12 avril 2012

Université Paris-Est Créteil Val de Marne (UPEC) Université Paris-Est

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